Η Εταιρεία Μακεδονικών Σπουδών ιδρύθηκε στις 29 Απριλίου 1939 από επίλεκτα μέλη της κοινωνίας της Θεσσαλονίκης που ανήκαν στον πνευματικό και εμπορικό κόσμο της χώρας. Οι άνδρες αυτοί, Μακεδόνες στη μεγαλύτερη πλειοψηφία τους, απέβλεψαν στη δημιουργία οργανισμού, ο οποίος θα είχε σκοπό την περισυλλογή, καταγραφή, ταξινόμηση, διατήρηση, μελέτη και δημοσίευση παντός γλωσσικού, αρχαιολογικού, αρχειακού, λαογραφικού υλικού και λαϊκής τέχνης που σχετίζεται με τη Μακεδονία. Παράλληλα στόχευαν στην ανύψωση του μορφωτικού, πνευματικού και πολιτιστικού επιπέδου του μακεδονικού λαού, με τις εκδόσεις των περιοδικών και συγγραμμάτων της Εταιρείας, με προκηρύξεις γλωσσικών, λαογραφικών και ιστορικών αγωνισμάτων, με την ενίσχυση σχετικών ερευνών, με την ίδρυση και οργάνωση κοινοτικών λαϊκών βιβλιοθηκών, με τη συγκέντρωση συγγραμμάτων και μελετών αναφερομένων στην ιστορία της Μακεδονίας, με την ίδρυση και οργάνωση παραρτημάτων σε διάφορες πόλεις της Μακεδονίας, καθώς επίσης και με κάθε άλλο νόμιμο μέσο το οποίο θα έκρινε βοηθητικό το Διοικητικό Συμβούλιο. Στρατηγικός στόχος της Εταιρείας ήταν ανέκαθεν και παραμένει εσαεί η υπεράσπιση και ανάδειξη της Ελληνικής Μακεδονίας με τα προαναφερόμενα και άλλα μέσα.Οι παραπάνω στόχοι διατυπώθηκαν στα άρθρα 2 και 3 του εν συνεχεία εγκριθέντος δικαστικώς καταστατικού της Εταιρείας (Πρωτοδικείο Θεσσαλονίκης, αρ. απόφ. 1290/1939) και παρέμειναν μέχρι σήμερα απολύτως σεβαστοί από τα εκάστοτε Διοικητικά Συμβούλια, τα οποία καταβάλλουν τεράστιες προσπάθειες για την εκπλήρωσή τους. Με αυτό τον τρόπο η Εταιρεία κατέστη νομικό πρόσωπο Ιδιωτικού Δικαίου.

Ακολούθησαν εκλογές για την ανάδειξη του πρώτου Διοικητικού Συμβουλίου, το οποίο απαρτίστηκε από τους Κωνσταντίνο Μερκουρίου ως πρόεδρο, Αντώνιο Σιγάλα ως αντιπρόεδρο, Αλέξανδρο Λέτσα ως γενικό γραμματέα, Ιωάννη Βασδραβέλλη ως ταμία, Γεώργιο Τσιστόπουλο ως έφορο, Στίλπωνα Κυριακίδη, Κωνσταντίνο Μικρού, Δημήτριο Μισυρλή, και Χαράλαμπο Λέκα ως συμβούλους.

Το κυριότερο μέλημα του Διοικητικού Συμβουλίου, από την ίδρυση της Εταιρείας, ήταν η εξασφάλιση οικοπέδου για την ανέγερση των κτηριακών εγκαταστάσεών της. Χάρη στις ενέργειες του τότε γενικού γραμματέα της Εταιρείας Αλεξάνδρου Λέτσα και την πλήρη κατανόηση και συμπαράσταση του τότε Υπουργού Οικονομικών Σωτηρίου Γκοτζαμάνη, παραχωρήθηκε στην Εταιρεία από το Δημόσιο δωρεάν χώρος δύο χιλιάδων μέτρων κοντά στο Λευκό Πύργο, καθώς και ποσό ικανό για την ανέγερση του πρώτου μεγάρου της Εταιρείας.

Στις 8 Φεβρουαρίου 1949 ο Βασιλεύς Παύλος, συνοδευόμενος από τη σύζυγό του Βασίλισσα Φρειδερίκη, έθεσε τον θεμέλιο λίθο του πρώτου μεγάρου της Εταιρείας και δύο χρόνια αργότερα, στις 19 Νοεμβρίου 1951, το θεμέλιο λίθο του Μεγάρου Β΄. Οι εργασίες ανέγερσης του μεγάρου Γ΄ – που συνδέει το μέγαρο Α΄ με το μέγαρο Β΄ – ξεκίνησαν το φθινόπωρο του 1968.