To Βυζαντινό και Χριστιανικό Μουσείο ιδρύθηκε στην Αθήνα το 1914. Η διοίκησή του ανατέθηκε σε Εφορευτική Επιτροπή (1914 -1925) με πρόεδρο μέλος της βασιλικής οικογενείας. Πρώτος πρόεδρος ορίστηκε ο πρίγκιπας Νικόλαος και διευθυντής, έως το 1923, ο καθηγητής Βυζαντινής Τέχνης και Αρχαιολογίας στο Πανεπιστημίου Αθηνών, Αδαμάντιος Αδαμαντίου ο οποίος συγκρότησε και οργάνωσε τις πρώτες συλλογές. Το 1923 ο βασικός πυρήνας των συλλογών του Μουσείου είχε ήδη σχηματισθεί. Η συλλογή γλυπτών δημιουργήθηκε από έργα που είχαν περισυλλεχθεί από τα μνημεία της Αττικής και είχαν συγκεντρωθεί στο Θησείο και στις αποθήκες του Εθνικού Αρχαιολογικού Μουσείου, ενώ οι συλλογές εικόνων, μικροτεχνίας, χειρογράφων και υφασμάτων συγκροτήθηκαν από αγορές και δωρεές. Σε αυτόν τον αρχικό πυρήνα προστέθηκαν αντικείμενα προερχόμενα από τις δραστηριότητες της Αρχαιολογικής Υπηρεσίας (ανασκαφές), δωρεές, αγορές, κατασχέσεις, περισυλλογές από εκκλησίες της Θεσσαλονίκης (1916), από την ενσωμάτωση των συλλογών της ΧΑΕ (1923) και των κειμηλίων των προσφύγων, των φορητών δηλαδή αντικειμένων (λατρευτικών και μη) τα οποία ήρθαν από τη Μικρά Ασία και την Ανατολική Θράκη μετά τη Μικρασιατική καταστροφή.

Το 1923 τη διεύθυνση του Μουσείου ανέλαβε ο Γενικός Έφορος Βυζαντινών Αρχαιοτήτων Γεώργιος Σωτηρίου. Ο Γ. Σωτηρίου οργάνωσε τις συλλογές που είχε καταρτίσει η Εφορευτική Επιτροπή κατά τα προηγούμενα έτη και τις παρουσίασε για πρώτη φορά στο κοινό το 1924 σε πέντε αίθουσες της Ακαδημίας Αθηνών. Παράλληλα δραστηριοποιήθηκε δυναμικά για να αποκτήσει το Μουσείο μόνιμη έδρα. Ο στόχος επιτεύχθηκε το 1926, όταν το Μέγαρο της Δούκισσας της Πλακεντίας, το οποίο από τον θάνατό της και έως τότε στέγαζε υπηρεσίες του στρατού, παραχωρήθηκε στο μουσείο. Μετά τις απαραίτητες τροποποιήσεις και μετασκευές τα εγκαίνια του ΒΧΜ πραγματοποιήθηκαν στις 17 Οκτωβρίου 1930 στο πλαίσιο του Γ΄ Διεθνούς Βυζαντινολογικού Συνεδρίου. Ο Γ. Σωτηρίου παρέμεινε διευθυντής του ΒΧΜ έως τη συνταξιοδότησή του, το 1960. Στην εποχή του οι συλλογές του μουσείου εμπλουτίστηκαν σημαντικά, ενώ έγινε και η πρώτη συστηματική οργάνωση της μόνιμης έκθεσής του. Επίσης, τότε μπήκαν οι βάσεις για τη δημιουργία στον χώρο του μουσείου, κέντρου συντήρησης αρχαιοτήτων και έργων τέχνης.

Το 1960 τη διεύθυνση του μουσείου ανέλαβε ο Μανόλης Χατζηδάκης, Έφορος Βυζαντινών Αρχαιοτήτων και διευθυντής του Μουσείου Μπενάκη από το 1941. Κατά τη διάρκεια της θητείας του ο Χατζηδάκης αναδιαμόρφωσε μερικώς τη μόνιμη έκθεση του ΒΧΜ υπακούοντας στις επιταγές της μεταπολεμικής εποχής. Η οπτική του διαφορετική βεβαίως από εκείνη του Σωτηρίου, προέβαλλε μια πιο ολοκληρωμένη εικόνα της βυζαντινής τέχνης και του πολιτισμού. Σε αυτό βοήθησαν και τα νέα εκθέματα με τα οποία εμπλουτίστηκαν τότε οι συλλογές του Μουσείου. Σημαντικοί σταθμοί στη θητεία του Χατζηδάκη στάθηκαν, αφενός, η πραγματοποίηση της μεγάλης έκθεσης του Ζαππείου με τίτλο «Η Βυζαντινή Τέχνη, Τέχνη Ευρωπαϊκή» (1964) και αφετέρου η ίδρυση του «Κεντρικού Εργαστηρίου Συντηρήσεως και Αποκαταστάσεως Ζωγραφιών και Ψηφιδωτών» (1965).

Το 1967 ο Μ. Χατζηδάκης απομακρύνθηκε από το Μουσείο για να ξαναγυρίσει μετά την πτώση της δικτατορίας τον Ιούλιο του 1974 —κατά τη διάρκεια της δικτατορίας η διεύθυνση του ΒΧΜ είχε ανατεθεί στον ακαδημαϊκό Αναστάσιο Ορλάνδο, και για ένα μικρό διάστημα στον αναπληρωτή προϊστάμενο του μουσείου Μύρωνα Μιχαηλίδη.

Για τη χρονική περίοδο 1975-1982 διευθυντής του Μουσείου διετέλεσε ο έφορος Βυζαντινών Αρχαιοτήτων Παύλος Λαζαρίδης. Κατά την τελευταία αυτή περίοδο, που συμπίπτει με τα έσχατα χρονικά όρια του ιστορικού αρχείου εγγράφων του ΒΧΜ, το μουσείο επεκτάθηκε αποκτώντας το κτήριο Δαβάκη, ένα οίκημα το οποίο αποτελούσε τμήμα του συγκροτήματος της Δούκισσας της Πλακεντίας αλλά είχε παραμείνει στη δικαιοδοσία του ελληνικού στρατού. Το νέο αυτό οίκημα αξιοποιήθηκε ως εκθεσιακός χώρος και φιλοξένησε νέα αποκτήματα του μουσείου.