Ο Σπυρίδων Τρικούπης, γιος του Ιωάννη και της Αλεξάνδρας Παλαμά, γεννήθηκε στο Μεσολόγγι το 1788. Μαθητής της Σχολής των Παλαμάδων, έμαθε ιταλικά, αγγλικά και γαλλικά στην Πάτρα, όπου εργάστηκε ως υπάλληλος του αγγλικού προξενείου. Φίλος του λόρδου Guilford, ταξίδεψε με την προτροπή του στην Ευρώπη, για να παρακολουθήσει σπουδές φιλολογίας και φιλοσοφίας. Τους πρώτους μήνες του 1822 επέστρεψε στην Ελλάδα και τάχθηκε στο πλευρό του Αλ.Μαυροκορδάτου, ενώ από το 1824-1828 εκλεγόταν πληρεξούσιος της επαρχίας Μεσολογγίου. Συνεργάστηκε με τον Ι.Καποδίστρια ως γενικός γραμματέας της Επικρατείας και επί των Εξωτερικών υποθέσεων με τον οποίον όμως διαφώνησε για θέματα εσωτερικής πολιτικής και τον αντιπολιτεύθηκε. Επί Αντιβασιλείας (1833) ανέλαβε την προεδρία της κυβερνήσεως καθώς και τη γραμματεία επί των Εξωτερικών και Εκκλησιαστικών. Από το 1834 ως το 1837 διετέλεσε πρεσβευτής της Ελλάδος στο Λονδίνο, ενώ επιστρέφοντας στην Ελλάδα τέθηκε επικεφαλής της συνταγματικής αντιπολίτευσης. Το 1841 και μέχρι την κατάργηση των πρεσβειών το 1843 ξαναβρέθηκε στο Λονδίνο. Έλαβε μέρος ως υπουργός επί των Εξωτερικών και Εκκλησιαστικών στην πρώτη μετά την Εθνοσυνέλευση κυβέρνηση του Αλ. Μαυροκορδάτου, ενώ από το 1844 μέχρι το 1849 παρέμεινε εκτός εξουσίας αλλά μέλος της Γερουσίας. Το 1849 ο Τρικούπης επέστρεψε στην πρεσβεία του Λονδίνου όπου παρέμεινε μέχρι το 1862, όταν αποχώρησε πλέον για λόγους υγείας και εγκαταστάθηκε μόνιμα στην Αθήνα για να ιδιωτεύσει.
Ο Τρικούπης εκτός από πολιτικός υπήρξε σπουδαίος λόγιος, ρήτορας και ιστοριογράφος. Εκφώνησε μεταξύ πολλών άλλων τον περίφημο επικήδειο λόγο στο λόρδο Βύρωνα (1824) και το λόγο «περί ομονοίας» (1825). Το σπουδαιότερο όμως έργο του είναι η συγγραφή της τετράτομης Ιστορίας της Ελληνικής Επαναστάσεως, η οποία εκδόθηκε για πρώτη φορά στο Λονδίνο το 1856.
Ο Τρικούπης παντρεύτηκε το 1826 την Αικατερίνη Μαυροκορδάτου (Κων/πολη, 1800-Αίγινα, 1871), αδελφή του Αλέξανδρου, με την οποία απέκτησαν δύο παιδιά: τον Χαρίλαο (1832-1896) και τη Σοφία (1838-1916).
Ο Σπυρίδων Τρικούπης πέθανε στην Αθήνα, πλήρης ημερών, το 1873.