Το 1886 ο νεαρός Γρηγόριος Εμπεδοκλής ενοικίασε ένα κατάστημα δίπλα από το Χρηματιστήριο Αθηνών για να το μετατρέψει σε γραφείο χρηματομεσιτικών πράξεων και συναλλαγών. Ο ίδιος είχε γεννηθεί στο Λονδίνο το 1861 και είχε εγκατασταθεί στην Ελλάδα το 1875. Απόφοιτος της Νομικής Σχολής Αθηνών και πρώην λογιστής στην Τράπεζα Βιομηχανικής Πίστεως της Ελλάδος, αποφάσισε να μπει στην ελληνική τραπεζική αγορά με ένα δικό του επιχειρηματικό εγχείρημα. Το 1892 ο Γρηγόριος Εμπεδοκλής μετέτρεψε το γραφείο του σε μικρή τράπεζα, με την επωνυμία «Τράπεζα Εμπεδοκλέους».
Το 1907 ο Γρηγόριος Εμπεδοκλής ίδρυσε την Εμπορική Τράπεζα ως συνέχεια της Τράπεζας Εμπεδοκλέους. Ο ίδιος ανέλαβε και τη Γενική Διεύθυνση. Για μεγάλο χρονικό διάστημα από την έναρξη των εργασιών της, η Εμπορική Τράπεζα συνέχισε να διατηρεί όλα τα χαρακτηριστικά της οικογενειακής επιχείρησης. Εκτός από τραπεζικές, ασκούσε και εμπορικές δραστηριότητες.
Παρά την αιφνίδια έκρηξη των Βαλκανικών Πολέμων, η Εμπορική Τράπεζα κατόρθωσε να προσαρμόσει τις εργασίες της στην ανάγκη διατήρησης μεγάλων ρευστών διαθεσίμων. Ωστόσο, με το ξέσπασμα του Α΄ Παγκόσμιου Πολέμου ήρθε αντιμέτωπη με μια σημαντική δυσχέρεια. Συγκεκριμένα, διακόπηκε η επικοινωνία με τα πιστωτικά ιδρύματα του εξωτερικού. Την περίοδο του Μεσοπολέμου, η τράπεζα εδραίωσε τη θέση της στην ελληνική αγορά. Δημιούργησε ένα σημαντικό δίκτυο καταστημάτων. Το 1938 η Εμπορική Τράπεζα διέθετε 52 καταστήματα.
Όταν ξέσπασε ο ελληνοϊταλικός πόλεμος, το ένα τρίτο των υπαλλήλων της Εμπορικής Τράπεζας στρατεύτηκε. Κατά τη διάρκεια της δύσκολης περιόδου της Κατοχής, η τράπεζα έδειξε ιδιαίτερη μέριμνα για το προσωπικό της. Παρείχε στους εργαζομένους της συσσίτια, δάνεια και έκτακτα βοηθήματα. Την ίδια περίοδο, δοκιμάστηκε από διοικητικούς κλυδωνισμούς. Ο λόγος ήταν η αποχώρηση του ιδρυτή της Γρηγόριου Εμπεδοκλή το 1941 από την Ελλάδα. Από το 1943, οι οικονομικές συνθήκες στη χώρα επιδεινώθηκαν. Η Εμπορική Τράπεζα αντιμετώπιζε έντονα προβλήματα ρευστότητας, που τα χειρίστηκε με την πώληση χρεογράφων και επιχειρήσεων.
Τα πρώτα χρόνια της μεταπολεμικής περιόδου, η Εμπορική Τράπεζα άλλαξε ιδιοκτησιακό καθεστώς. Η πλειοψηφία των μετοχών της περιήλθε στον εφοπλιστή Στρατή Ανδρεάδη. Τα χρόνια που ακολούθησαν, η Εμπορική Τράπεζα πέτυχε σημαντική ανάπτυξη των εργασιών της, ενώ συμμετείχε και στην ανέγερση σημαντικών δημόσιων έργων. Μέσα σε σύντομο χρονικό διάστημα, οικοδομήθηκε ένας ισχυρός, για τα οικονομικά μεγέθη της Ελλάδας, όμιλος επιχειρήσεων. Οι εταιρείες του ομίλου δεν περιορίζονταν μόνο σε τράπεζες και ασφαλιστικές εταιρείες. Εκτείνονταν επίσης σχεδόν σε ολόκληρο το φάσμα του δευτερογενούς τομέα.
Το 1975 η Εμπορική Τράπεζα και το σύνολο των επιχειρήσεών της πέρασε στον έλεγχο του ελληνικού δημοσίου. Κατά τη δεκαετία του 1980, η Εμπορική Τράπεζα προχώρησε σε κινήσεις στρατηγικής σημασίας. Σκοπός ήταν η εξυγίανση του ομίλου και η προσπάθεια εξορθολογισμού των εργασιών της. Στις αρχές της δεκαετίας του 1990, το ελληνικό τραπεζικό σύστημα γνώρισε μια σταδιακή απελευθέρωση. Σε αυτήν τη φάση, η Εμπορική Τράπεζα είχε πλέον επαναπροσδιορίσει τον ρόλο της στο τραπεζικό σύστημα. Προχώρησε στην ίδρυση ή απόκτηση εταιρειών που εξειδικεύονταν σε σύγχρονα χρηματοοικονομικά προϊόντα.
Το καλοκαίρι του 2000 η μεγαλύτερη γαλλική τράπεζα, Crédit Agricole SA, απέκτησε το 6,7% του μετοχικού κεφαλαίου της Εμπορικής Τράπεζας. Το 2011 απέκτησε το σύνολο των μετοχών της Εμπορικής Τράπεζας
Το 2012 η Crédit Agricole υπέγραψε συμφωνητικό για την πώληση του συνόλου του μετοχικού κεφαλαίου της Εμπορικής Τράπεζας στην Alpha Bank. Στις 28 Ιουνίου 2013, ολοκληρώθηκε η νομική συγχώνευση των 2 τραπεζών με την πλήρη απορρόφηση της Εμπορικής Τράπεζας από την Alpha Bank.