Το 1843 αποφασίζεται η δημιουργία του σχολείου, για το οποίο ο Ιωάννης Βαρβάκης είχε κληροδοτήσει, το 1825, μεγάλο μέρος της περιουσίας του στο ελληνικό κράτος. Έτσι, εκδίδεται και δημοσιεύεται το βασιλικό διάταγμα «Περί οικοδομής Γυμνασίου (Λυκείου) του Ι. Βαρβάκη» (ΦΕΚ 6 / 6-3-1843) με την επωνυμία «Βαρβάκειον» που η οργάνωσή του θα είναι όμοια με τα υπόλοιπα δημόσια Γυμνάσια, αλλά θα περιλαμβάνει και τις τάξεις του Ελληνικού Σχολείου. Συγχρόνως, ξεκινά η αναζήτηση της κατάλληλης τοποθεσίας και ανατίθεται στο Αρχιτεκτονικό τμήμα του υπουργείου Εσωτερικών να επεξεργαστεί «Πρόσφορον σχέδιον της οικοδομής του ρηθέντος Γυμνασίου (Λυκείου) επί ανυπερβλήτω προϋπολογισμώ δαπάνης εκατόν ογδοήκοντα χιλιάδων δραχμών διά τε την οικοδομήν, το οικόπεδον και την εσωτερικήν διακόσμησιν». Στις 12 Ιουνίου 1844 υπογράφεται Βασιλικό Διάταγμα το οποίο ορίζει ότι ο πιο κατάλληλος χώρος για την ανέγερση του Βαρβακείου είναι το τετράγωνο ανατολικά του Πανεπιστημίου, εκεί που αργότερα κτίσθηκε το Δημοτικό Νοσοκομείο «Η Ελπίς» και σήμερα στεγάζεται το Πνευματικό Κέντρο του Δήμου Αθηναίων, χωρίς όμως στην ουσία να πραγματοποιείται τίποτα. Έπειτα από δώδεκα χρόνια νέο Βασιλικό Διάταγμα της 9ης Ιουνίου 1856 «Περί προσδιορισμού της θέσεως ένθα οικοδομηθήσεται το Βαρβάκειον Λύκειον»(ΦΕΚ 34/30-7-1856) υπογεγραμμένο από την Βασίλισσα Αμαλία, ανεκάλεσε το προηγούμενο και έκρινε  «κατόπιν γνωματεύσεως της Επιτροπείας» σαν φθηνότερο τόπο το τετράγωνο μεσημβρινά της Εμπορικής Αγοράς, αφού αυτό ανήκε κατά το πλείστον στο Δημόσιο.

Το 1859, στη οδό Αθηνάς ξεκινούν τη λειτουργία τους το Βαρβάκειο Ελληνικό σχολείο και το κλασικό Γυμνάσιο.

Το 1880, το Ελληνικό σχολείο και το Κλασικό Γυμνάσιο του κληροδοτήματος Βαρβάκη χωρίζονται, προκειμένου να δημιουργηθούν τέσσερα σχολεία κλασικής κατεύθυνσης: το Α΄ και το Β΄ Ελληνικό σχολείο και το Α΄ και το Β΄ Βαρβάκειο Γυμνάσιο. Το 1886 ιδρύεται και το Βαρβάκειο Πρακτικό Λύκειο, το οποίο στεγάζεται σε ενοικιαζόμενο κτήριο της οδού Βουλής.

Το 1911, το Βαρβάκειο Πρακτικό Λύκειο μετακινείται στο κτήριο της οδού Αθηνάς, ενώ την ίδια χρονιά αποφασίστηκε και η μετακίνηση του Α΄ Βαρβακείου (Κλασικού) Γυμνασίου στο Παγκράτι ως Ζ΄ Γυμνάσιο Αθηνών και του Β΄ Βαρβακείου (Κλασικού) Γυμνασίου στα Πατήσια ως Η΄ Γυμνάσιο Αθηνών. Η μετεγκατάσταση στο Παγκράτι έγινε σε ειδικά κτίρια στην οδό Ευτυχίδου, εκεί όπου αργότερα στεγάστηκε το αστυνομικό τμήμα. Λόγω της επίταξής του για τις πολεμικές ανάγκες όμως, μετά το 1915 φιλοξενείται σε διάφορα σχολικά κτήρια της πρωτεύουσας έως το 1919, οπότε θα επιστρέψει και πάλι στη βάση του.

Κατά τη δεκαετία 1920-30 στο κτήριο της οδού Αθηνάς εδρεύει το Διδασκαλείο Μέσης Εκπαίδευσης, το οποίο προσαρτάται στο Βαρβάκειο Πρακτικό Λύκειο, καθιστώντας το Πρότυπο, ενώ φιλοξενούνται -εκ περιτροπής- σχεδόν όλα τα αθηναϊκά Γυμνάσια.

Το 1930 δημιουργείται η «Βαρβάκειος Πρότυπος Σχολή Μέσης Εκπαιδεύσεως», ενώ είναι έντονα πια τα προβλήματα από τη στέγαση του σχολείου στην καρδιά του εμπορικού κέντρου της πρωτεύουσας.

Τα μαθήματα της Βαρβακείου Σχολής γίνονται στο κτήριο της που χρησιμεύει κατά καιρούς για καταφύγιο αντιαεροπορικής προστασίας, για πρόχειρο νοσοκομείο ή για κατάλυμα των πληγέντων στον βομβαρδισμό του Πειραιά, προτού να καταστραφεί σχεδόν ολοσχερώς από πυρκαγιά (1944). Ανεπανόρθωτη, βέβαια, ήταν και η απώλεια των αρχείων του σχολείου. Μετά την καταστροφή του κτηρίου, το σχολείο φιλοξενείται αρχικά στην Πλατεία Κουμουνδούρου (στο κτήριο του Θ΄ Γυμνασίου) και στην οδό Μέτωνος (στο κτήριο του Δ΄ Γυμνασίου) και κατόπιν στην οδό Κωλέττη (στο κτήριο των Α΄ και Γ΄ Δημοτικών σχολείων).

Η Βαρβάκειος Σχολή αποκτά ένα ακόμη τμήμα στη Γ΄ (=Α΄) τάξη της και 40 επιπλέον μαθητές. Παράλληλα, συγκροτείται Επιτροπεία για τη ρύθμιση του ζητήματος της στέγασής της και την τύχη του διδακτηρίου της. Το 1952 ιδρύεται ο Σύλλογος Αποφοίτων της Σχολής και το 1953 συστήνεται το Βαρβάκειο Ίδρυμα, στο οποίο περιέρχεται η υπάρχουσα κινητή και ακίνητη περιουσία του κληροδοτήματος Βαρβάκη. Παρά τις αντίθετες απόψεις αρκετών ειδικών, κατεδαφίζεται τελικά το κτήριο της οδού Αθηνάς, ενώ το Δημόσιο παραχωρεί στο Βαρβάκειο Ίδρυμα οικόπεδο στο Παλαιό Ψυχικό για την ανέγερση καινούργιου διδακτηρίου (1957). Το 1980 γίνεται η τελετή θεμελίωσης του καινούργιου διδακτηρίου του Βαρβακείου Πειραματικού Γυμνασίου και Λυκείου στην Κηφισιά.Το 1982 τα δύο Πειραματικά σχολεία του Βαρβακείου (Γυμνάσιο - Λύκειο) εγκαθίστανται προσωρινά σε ιδιόκτητο κτήριο στο Παλαιό Ψυχικό.