Το Μινιστέριο της Θρησκείας θεσπίζεται τον Ιανουάριο του 1822 σύμφωνα με όσα ορίζονται στο «Προσωρινόν Πολίτευμα της Ελλάδος», που αποτελεί το πρώτο Σύνταγμα της Ελλάδας. Το Εκτελεστικό σώμα ως αρμόδιο για τη σύσταση των κλάδων της Διοίκησης (άρθρο κβ ́) εκλέγει οκτώ υπουργούς ενιαύσιας θητείας, ένας εκ των οποίων είναι «ὁ τῆς Θρησκείας».
Ως πρώτος «Μινίστρος των Θρησκευτικών» διορίζεται ο Επίσκοπος Ανδρούσης Ιωσήφ και ως Γενικός Γραμματέας ο Κύπριος Αγωνιστής Χαράλαμπος Μάλης. Επισημαίνεται ότι κατά τη χρονική περίοδο από τις 17 Απριλίου 1822 έως την 1η Ιουνίου 1823 ο Ιωσήφ Ανδρούσης χρημάτισε παράλληλα και Μινίστρος του Δικαίου. Με την έναρξη της Β ́ Βουλευτικής περιόδου (26 Απριλίου 1823) το Υπουργείο Θρησκείας
ανατίθεται εκ νέου στον Επίσκοπο Ανδρούσης Ιωσήφ. Τον Ιούνιο του 1823, όταν ο Χαράλαμπος Μάλης διορίστηκε γραμματέας του Ανδρέα Ζαΐμη στο Στρατόπεδο των Πατρών και αποχώρησε, διορίστηκε και διατέλεσε επί ένα μήνα Γενικός Γραμματέας ο Νικόλαος Σπηλιάδης, ο οποίος ακολούθως ανέλαβε καθήκοντα Προσωρινού Γενικού Γραμματέα του Εκτελεστικού Σώματος. Μετά τον Ν. Σπηλιάδη Γενικός Γραμματέας του Υπουργείου ανέλαβε ο ιερομόναχος Δανιήλ Γεωργόπουλος.
Με τον «Νόμο της Επιδαύρου» ( Άστρος, Απρίλιος 1824 ), το δεύτερο από τα συνταγματικά κείμενα της Επανάστασης του 1821, το «Μινιστέριον της Θρησκείας» μετονομάσθηκε σε «Υπουργείον της Λατρείας». Ο Ανδρούσης Ιωσήφ σε επιστολή του προς τον Πρόεδρο του Εκτελεστικού, Αλέξανδρο Μαυροκορδάτο, αποδοκίμασε τη μετωνυμία με το αιτιολογικό ότι η έννοια της λατρείας είναι πολύ στενότερη της θρησκείας, η οποία περιλαμβάνει και τις εσωτερικές θρησκευτικές πεποιθήσεις των ανθρώπων, και συνέχισε να υπογράφει ως «Υπουργός της Θρησκείας». Αντίθετα, η Διοίκηση εξακολούθησε να χρησιμοποιεί τον όρο «Υπουργός της Λατρείας» στα επίσημα έγγραφά της.
Το 1824 ξεκινούν οι πολεμικές συγκρούσεις του εμφύλιου πολέμου. Ο Ιωσήφ αποστέλλεται από το Εκτελεστικό στους Ζαΐμη, Λόντο και Νοταρά ως ειρηνοποιός. Συνεπακόλουθα, ο Ανδρούσης άσκησε τα καθήκοντά του μέχρι 23 Μαΐου 1824, οπότε τον αντικατέστησε ο Δ. Γεωργόπουλος μέχρι και τον Οκτώβριο του 1824, λίγο πριν την παραίτηση του πρώτου. Σημειώνεται, ωστόσο, ότι η αντικατάσταση ήταν υπηρεσιακού χαρακτήρα, καθώς την ευθύνη του Υπουργείου διατηρούσε ο Επίσκοπος Ανδρούσης Ιωσήφ.
Τον Οκτώβριο του 1824, λίγο μετάτην αποτυχία συγκρότησης τριμελούς αποστολής με τον Βρεσθένης Θεοδώρητο και τον Παλαιών Πατρών Γερμανό για την κατάπαυση του εμφύλιου σπαραγμού, ο Ιωσήφ Ανδρούσης παύει να ασκεί τα καθήκοντά του και η διεύθυνση «εν απουσία Υπουργού» ανατίθεται στον Γενικό Γραμματέα Δ. Γεωργόπουλο.
Στις 9 Φεβρουαρίου 1825, αναλαμβάνει το Υπουργείο ο Επίσκοπος Δαμαλών Ιωνάς. Γενικός Γραμματέας διορίστηκε ο Αγαθόνικος Μιλτιάδης και μετά από οχτώ μήνες διορίστηκε νέος Γενικός Γραμματέας ο κληρικός και δάσκαλος, Ιωάσαφ Βυζάντιος.
Τον Μάιο του 1827, η Γ ́ Εθνοσυνέλευση ψήφισε στην Τροιζήνα το «Πολιτικόν Σύνταγμα της Ελλάδος» σύμφωνα με το οποίο καταργήθηκε ο θεσμός των Υπουργείων και η εκτελεστική λειτουργία ανατέθηκε σε

τριμελή επιτροπή, η οποία έφερε τον τίτλο «Αντικυβερνητική Επιτροπή της Ελλάδος».
Ειδικότερα, οι αρμοδιότητες του Υπουργείου της Θρησκείας, όπως αυτές ορίζονταν από τον σχετικό Κανονισμό της Α ́ Βουλευτικής Περιόδου(15 Ιανουαρίου 1822-25 Απριλίου 1823), παρουσιάζονται σε έγγραφο που επιγράφεται: «Περικοπή εκ του σχεδίου του Γενικού Μηχανικού Οργανισμού της Προσωρινής Διοικήσεως της Ελλάδος, αφορώσα το Μινιστέριον της Θρησκείας». Συγκεκριμένα, στο αναφερόμενο έγγραφο προβλέπονται τα εξής: «Ο Μινίστρος των θρησκευτικών χρεωστεί να ενεργή μετ' επιστασίας τας αποφάσεις της Διοικήσεως, όσαι αφορώσι το Μινιστέριόν του. Φροντίζει περί της επιστασίας των Εκκλησιαστικών και ιερών Μοναστηρίων, περί των οποίων η Διοίκησις θέλει τον διορίσει. Χρέος απαραίτητον έχει να φροντίση παντοιοτρόπως, ώστε ο ιερός κλήρος να διακηρύξη προς τους λαούς της Ελλάδος το σέβας, την υπακοήν και αγάπην, τα οποία οφείλουσι να έχωσι προς την εύνομον της Ελλάδος Διοίκησιν, από την οποίαν εξαρτάται το εύ είναι αυτών, ώστε δι' αυτού του τρόπου η Διοίκησις απολαμβάνουσα την πίστιν των αυτώννα απόκτηση νεύρα ικανά εσωτερικώς εις το να ενεργή απαρεμποδίστως, και να συστήση ούτω την υπόληψίν της προς τα άλλα έθνη. Χρεωστεί τέλος να καθυποβάλη εις της Διοικήσεως την επίκρισιν σχέδιον περί των όσων αφορώσι την ευκλείαν της θρησκείας και να φροντίζη περί όσων αφορώσι το Μινιστέριόν του».
Σημειώνεται ότι, ενώ στον Κανονισμό δε γίνεται συγκεκριμένη μνεία στον τομέα της παιδείας, στο Αρχείο του Μινιστερίου συγκαταλέγονται έγγραφα που αφορούν αμιγώς εκπαιδευτικά θέματα, όπως η χρηματοδότηση και η ίδρυση σχολείων, ο διορισμός και το καθηκοντολόγιο των δασκάλων.