Το αρχειακό υλικό αφορά διάφορες υπηρεσίες του Υπουργείου που άσκησαν τις λειτουργίες υγείας και πρόνοιας. Θέματα δημόσιας υγείας (λοιμώδη νοσήματα), νοσοκομεία, αιμοδοσίες, προμήθειες φαρμάκων, ζητήματα πρόνοιας, παιδικές κατασκηνώσεις. Διοικητικά: φάκελοι και πρωτόκολλα εμπιστευτικής αλληλογραφίας (1919-1972), θέματα προσφύγων, θέματα προσωπικού (προσλήψεις κ.ά) Οικονομικά: Προμήθειες κ.ά. Δημόσιες σχέσεις: Εορτασμοί, ανακοινώσεις, κοινοβουλευτικός έλεγχος. Εγκύκλιοι Υπουργείου, δελτία διερεύνησης μέθης. Το σημαντικότερο τμήμα του αρχείου, σε όγκο και σημασία είναι αυτό που αφορά την εμπιστευτική αλληλογραφία (1919-1972). Σημαντικό, αν και μικρότερο σε όγκο είναι επίσης το τμήμα που αφορά τις παιδικές κατασκηνώσεις (δεκαετία 1950). Τα υπόλοιπα τμήματα χαρακτηρίζονται από αποσπασματικότητα και χρονολογικά είναι νεώτερα (δεκαετίες 1970 και 1980).

Στις αρμοδιότητες του Πολιτικού Γραφείου του Πρωθυπουργού εντασσόταν κυρίως η διευκόλυνση της επικοινωνίας των πολιτών με τους φορείς της δημόσιας διοίκησης και η προώθηση των υποθέσεών τους. Κατά συνέπεια ο κύριος όγκος του υλικού αποτελείται από αιτήσεις πολιτών, συλλόγων, σωματείων, ενώσεων, κοινοτήτων κ.λπ. οι οποίες διεκπεραιώνονταν από το Πολιτικό Γραφείο στα αρμόδια υπουργεία και στις υπηρεσίες, που με τη σειρά τους έστελναν τις σχετικές απαντήσεις στα αιτήματα και στις καταγγελίες αυτές. Τα αιτήματα αφορούσαν κυρίως διορισμούς, μεταθέσεις και προαγωγές δημοσίων υπαλλήλων και στρατιωτικών, πληρωμή αποζημιώσεων, διευκολύνσεις σε εμπόρους, εταιρείες και ιδιώτες, ενώ συχνές ήταν οι καταγγελίες για υπερβασίες εκπροσώπων των αρχών. Ανάλογος ήταν και ο ρόλος του Γραφείου στις σχέσεις κεντρικής και τοπικής εξουσίας. Πρόεδροι κοινοτήτων, νομάρχες και γενικοί διοικητές απευθύνονταν στο Πολιτικό Γραφείο ώστε να ασκήσουν πιέσεις στα διάφορα υπουργεία για τη λύση των προβλημάτων των περιοχών δικαιοδοσίας τους.

Βέβαια, το Πολιτικό Γραφείο αποτελούσε και τμήμα του κομματικού μηχανισμού της πολιτικής παράταξης που κάθε φορά βρισκόταν στην εξουσία, προωθώντας τις υποθέσεις των «ημετέρων» ή φροντίζοντας για την εκκαθάριση των αντιφρονούντων από τη δημόσια διοίκηση και το στράτευμα. Άλλωστε, το Πολιτικό Γραφείο ιδρύθηκε σε μια περίοδο που ο Εθνικός Διχασμός βρισκόταν στο απόγειό του. Το Σεπτέμβριο του 1917, οπότε και ψηφίστηκε ο ιδρυτικός νόμος της υπηρεσίας, ο Βενιζέλος μόλις είχε εγκατασταθεί στην Αθήνα από τη Θεσσαλονίκη επιτυγχάνοντας –με την απαραίτητη βοήθεια των συμμαχικών στρατευμάτων– την ενοποίηση του ελληνικού κράτους. Οι οπαδοί των Φιλελευθέρων ζητούσαν πλέον εκδίκηση και αποκατάσταση για τις διώξεις που υπέστησαν κατά τα Νοεμβριανά ή από τις φιλοβασιλικές οργανώσεις των Επιστράτων. Με τις εκλογές του Νοεμβρίου του 1920 και την ήττα του Βενιζέλου οι ρόλοι του θύτη και του θύματος αντιστράφηκαν. Οι φάκελοι του αρχείου απεικονίζουν πλήρως το κλίμα του Εθνικού Διχασμού στη χώρα, περιέχοντας πληθώρα υποθέσεων με διώξεις και απελάσεις «αντιδραστικών» πολιτών, υπαλλήλων και στρατιωτικών.

Παράλληλα, το Πολιτικό Γραφείο λειτουργούσε και ως ένα είδος προπαγανδιστικού μηχανισμού στήριξης της εκάστοτε κυβέρνησης. Στο πλαίσιο αυτό πολίτες, σύλλογοι και σωματεία έστελναν τηλεγραφήματα και ψηφίσματα με τα οποία εξέφραζαν την επιδοκιμασία τους σε ενέργειες της κυβέρνησης, τη στήριξή τους στο πρόσωπο του πρωθυπουργού και του εκάστοτε καθεστώτος και την αποδοκιμασία τους σε ενέργειες πολιτικών αντιπάλων. Χαρακτηριστικές είναι οι περιπτώσεις των φακέλων του αρχείου με τα τηλεγραφήματα καταδίκης της απόπειρας δολοφονίας του Ε. Βενιζέλου στο Παρίσι ή με τα τηλεγραφήματα στήριξης του καθεστώτος του Θ. Πάγκαλου.

Επιπλέον, το Πολιτικό Γραφείο λειτουργώντας επικουρικά στο έργο του πρωθυπουργού διεκπεραίωνε και υποθέσεις που σχετίζονταν με την εξωτερική πολιτική του ελληνικού κράτους. Έτσι, στο αρχείο έχουν διασωθεί σημαντικά έγγραφα που σκιαγραφούν τις ενέργειες της ελληνικής διπλωματίας, ιδιαίτερα της περιόδου 1917-1923. Υπενθυμίζεται ότι κατά την παραπάνω περίοδο σημειώθηκαν γεγονότα-ορόσημα για τη σύγχρονη ιστορία του ελληνικού κράτους: η συμμετοχή της Ελλάδας στον Α΄ Παγκόσμιο Πόλεμο, η εδαφική επέκταση στη Θράκη και τη Μικρά Ασία, η υπογραφή της Συνθήκης των Σεβρών, η στρατιωτική ήττα στο Μικρασιατικό Μέτωπο, ο ξεριζωμός του ελληνικού πληθυσμού και η υπογραφή της Σύμβασης ανταλλαγής των πληθυσμών και της Συνθήκης Ειρήνης στη Λωζάννη. Το Πολιτικό Γραφείο ήταν επίσης μέρος του προπαγανδιστικού μηχανισμού στήριξης των διεκδικήσεων της ελληνικής εξωτερικής πολιτικής. Στο πλαίσιο αυτό εντάσσονται φάκελοι του αρχείου, όπως για παράδειγμα, εκείνοι που συγκεντρώνουν τηλεγραφήματα διαμαρτυρίας για το βομβαρδισμό της Κέρκυρας από τους Ιταλούς ή την απέλαση του Οικουμενικού Πατριάρχη από την τουρκική κυβέρνηση.

Η υπηρεσία του Πολιτικού Γραφείου συγκέντρωνε ακόμη και πληροφορίες που αφορούσαν τις επιχειρήσεις και την οργάνωση του ελληνικού στρατεύματος, αλλά και την εσωτερική ασφάλεια της χώρας. Έτσι, υπάρχουν φάκελοι με πληροφορίες για τις επιχειρήσεις των ελληνικών δυνάμεων στον Α΄ Παγκόσμιο Πόλεμο και στη Μικρασιατική Εκστρατεία με χάρτες διάταξης των ελληνικών, συμμαχικών και εχθρικών στρατευμάτων. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν οι φάκελοι εκείνοι που συγκεντρώνουν πληροφορίες για τη δράση κομμουνιστικών ομάδων, αντιφρονούντων, μειονοτικών ομάδων και κάθε είδους προπαγάνδας στο εσωτερικό της χώρας. Άλλωστε, στο πλαίσιο του Πολιτικού Γραφείου λειτουργούσαν υπηρεσίες που αποτελούσαν στην ουσία τους προδρόμους της ΕΥΠ, όπως η Υπηρεσία Πληροφοριών του Πολιτικού Γραφείου του Πρωθυπουργού και η Υπηρεσία Γενικής Ασφάλειας του Κράτους.

Η ενασχόληση με ζητήματα εσωτερικής ασφάλειας και η αντικομμουνιστική υστερία της περιόδου διασώζουν στα έγγραφα του αρχείου σημαντικά στοιχεία για τη δράση και την πολιτική σοσιαλιστικών και κομμουνιστικών ομάδων, εργατικών ενώσεων και συνδικάτων, ενώ δίνουν μια εικόνα για το εργατικό κίνημα στην Ελλάδα και για την πολιτική των ελληνικών κυβερνήσεων απέναντι στην εργατική τάξη και την πολιτική της εκπροσώπηση. Στο αρχείο λοιπόν φυλάσσονται σοσιαλιστικά και κομμουνιστικά έντυπα, προκηρύξεις του ΚΚΕ, ψηφίσματα και υπομνήματα της ΓΣΕΕ, Εργατικών Κέντρων, συνδικάτων, σωματείων και άλλο παρόμοιο υλικό.
Σημαντικά στοιχεία μπορούν να αντληθούν, επίσης, από το υλικό του αρχείου για την κοινωνική ιστορία της χώρας. Για παράδειγμα, η αποκατάσταση των προσφύγων μετά το 1922, ο πόνος του χαμού συγγενών τους και η εχθρική διάθεση των ντόπιων απέναντί τους είναι ζητήματα που διαπερνούν το υλικό του αρχείου. Υπάρχουν λοιπόν φάκελοι της Επιτροπής Αποκατάστασης Προσφύγων και της Ανώτατης Διεύθυνσης Προσφύγων, πληθώρα υπομνημάτων προσφυγικών οργανώσεων, ενώ ιδιαίτερη μνεία πρέπει να γίνει στους φακέλους με αιτήσεις συγγενών ελλήνων στρατιωτών και προσφύγων με τις οποίες ζητούσαν πληροφορίες για την τύχη των δικών τους που δεν είχαν επιστρέψει από τη Μικρά Ασία.

Το αρχείο του Πολιτικού Γραφείου του Πρωθυπουργού καλύπτει ακόμη ζητήματα οικονομικής και τοπικής ιστορίας, της καλλιτεχνικής ζωής του τόπου, ενώ παρέχει κάποιες πληροφορίες για τις ελληνικές κοινότητες του εξωτερικού. Εκτός από τα έγγραφα, οι παραπάνω πληροφορίες μπορούν να αντληθούν από διάφορα έντυπα, φυλλάδια, περιοδικά, εφημερίδες και φωτογραφικό υλικό.